Krátce po ukončení studií byl v roce 1996 poprvé zvolen do Poslanecké sněmovny na jihomoravské kandidátce ČSSD; byl mj. předsedou rozpočtového výboru, předsedou mandátového a imunitního výboru, předsedou klubu ČSSD a členem organizačního a rozpočtového výboru; od července 2002 do září 2006 byl ministrem financí, byl i místopředsedou vlády pro ekonomiku (2003 až 2004) a prvním místopředsedou vlády (2005 až 2006); působil také v komunální politice, byl zastupitelem Slavkova u Brna (1998–2010).

Členem ČSSD je od prosince 1989, o rok později stál u zrodu Mladých sociálních demokratů; v letech 2001 až 2002 byl předsedou jihomoravské organizace ČSSD, od března 2005 do března 2011 statutárním místopředsedou ČSSD (po odstoupení předsedy Stanislava Grosse v září 2005 převzal z titulu funkce až do května 2006 vedení strany, stejná situace nastala v červnu 2010 po volbách a rezignaci tehdejšího předsedy Jiřího Paroubka); předsedou strany byl zvolen v březnu 2011, funkci obhájil v březnu 2013, v březnu 2015 a naposledy letos v březnu, kdy dostal 67 procent hlasů a neměl protikandidáta.

Letos v květnu Sobotka překvapivým ohlášením své demise reagoval na nejasnosti kolem podnikání a majetkových poměrů předsedy hnutí ANO a tehdejšího ministra financí a místopředsedy vlády Andreje Babiše. Záměr odejít z čela vlády, která by tím skončila celá, ovšem Sobotka po pár dnech změnil. Zdůvodnil to netradičním přístupem prezidenta Miloše Zemana, který přišel s výkladem, podle kterého by Sobotkovou demisí skončil ve funkci pouze premiér. Premiér poté poslal Zemanovi návrh na odvolání ministra Babiše, kterého 24. května nahradil Ivan Pilný.